Неходжкинские лимфомы
Главная страница  -   Онкологические болезни  -   Опухоли лимфатической системы  -   Неходжкинские лимфомы

Злокачественные неходжкинские лимфомы (лимфосаркомы, ретикулосаркома) представляют собой разнородную группу злокачественных опухолей, различающихся между собой по морфологическому строению опухолевой ткани, клиническим проявлением, ответу на лечение и прогнозу. Все они начинаются с одиночного опухолевого узла и распространяются путем гематогенного и лимфогенного метастазирования.

Клиника и диагностика.
При данных формах заболевания у половины всех больных поражаются лимфатические узлы, затем по частоте первичного поражения следуют желудочно-кишечный тракт, миндалины и носоглотка, кости, селезенка, печень и др. В дальнейшем происходит метастазирование в пределах однородных органов и тканей или экстранодально. Даже при распространенном опухолевом процессе симптомы общей интоксикации могут отсутствовать. Состав крови не имеет характерных особенностей, однако при вовлечении в опухолевый процесс костного мозга происходит лейкемизация с развитием картины лейкоза.
Вариант лейкоза зависит от морфологического типа опухоли.

Лечение.
Выбор метода лечения зависит от морфологического варианта опухоли и степени ее распространения.
Единой общепринятой классификации гематосарком не существует. Используется Энн-арборская схема распределения по стадиям, предложенная для лимфогранулематоза. Она наиболее приемлема для гематосарком с первичным поражением лимфатических узлов. Для гематосарком некоторых других локализаций в нее внесены коррективы, которые в основном сводятся к тому, что ко II стадии относится только регионарное метастазирование и не всегда диссеминация в пределах одного органа или ткани, например кожи, считается IV стадией. По морфологической классификации ВОЗ выделяют лимфосаркомы, грибовидный микоз, плазмоцитомы, ретикулосаркомы и неклассифицированные злокачественные лимфомы. Лимфосаркомы по строению опухолевой ткани разделяются на нодулярную и диффузные, среди которых выделяют 6 цитоморфологических типов: лимфоцитарная, лимфоплазмоцитарная, лимфобластная, иммунобластная и опухоль Беркитта. По течению и прогнозу лимфосаркомы делят на благоприятные, которыми считаются нодулярная, лимфоцитарная, лимфоплазмоцитарная и пролимфоцитарная, и неблагоприятные, бластные типы лимфосарком: лимфобластная, иммунобластная и опухоль Беркитта.
Для клинического употребления предложена «Рабочая формулировка» (Working formulation), в которой учтены не 2, а 3 степени злокачественности гематосарком: кроме высокой и низкой еще промежуточная.

В настоящее время входит в практику новая классификация — REAL, представляющая собой пересмотренную европейско-американской группой авторов существующие морфологические классификации. В основе ее деление опухолей по происхождению на В- и Т-клеточные разной степени зрелости (определяемой на основании иммунофенотипирования опухолевых клеток).
Основной для составления плана лечения гематосарком являются прогностические факторы. Наиболее значимыми из них считаются гистологический вариант, возраст, стадии опухолевого поражения, наличие симптомов интоксикации, уровень лактатдегидрогеназы, быстрота наступления ремиссий, общее состояние больного к началу лечения, размеры отдельных опухолевых образований, поражение лимфоузлов средостения и костного мозга, наличие предшествующего лечения и его результаты.

Тактика лечения прогностически благоприятных вариантов гематосарком по сравнению с неблагоприятными различна.
Больные с бластными, высокой степени злокачественности опухолями с самого начала нуждаются в активном лечении с целью достижения полной ремиссии.
При небластных, прогностически благоприятных опухолях лечебная тактика зависит от выраженности клинических проявлений. Зависимость сроков жизни от результатов лечения менее выражена.
Наличие симптомов общей интоксикации, повышение уровня лактатдегидрогеназы более, чем в 2 раза от нормального, общее ослабленное состояние больного являются плохими прогностическими признаками, как в отношении непосредственных результатов лечения, так и отдаленных — сроков ремиссий и длительности жизни.
Хуже других локализаций поддается противоопухолевому воздействию поражение лимфатических узлов средостения. Поэтому гематосаркомы средостения всегда требуют интенсивного лечения. Поражение костного мозга существенно сокращает сроки жизни больных бластными вариантами гематосарком вследствие развития лейкемизации по типу острого лейкоза и мало влияет на прогноз при небластных гематосаркомах, т.к. в этих случаях развивается длительно протекающий хронический лимфолейкоз.

Результаты повторного лечения во многом зависят от того, наблюдались раньше полные ремиссии, были только частичные или предшествующее лечение было безрезультатным. При рецидивах, особенно первых, получить повторные ремиссии можно у 70-80% больных, из них 30-35% полные. В противоположность этому преодолеть первичную резистентность довольно трудно: ремиссии удается получить всего у 35-40% больных, из них только у 8-10% — полные, т.е. рецидивы лучше поддаются лечению, чем рефрактерные опухоли.

Основным методом лечения гематосарком как у взрослых, так и у детей, является химиотерапия.

Хирургическое лечение считается безусловно показанным только при одиночных опухолях желудочно-кишечного тракта. Если I стадия была установлена правильно, после операции почти 60% больных живут без рецидивов 5 и более лет. Во II стадии и у больных с неблагоприятными прогностическими признаками в I стадии хирургическое лечение обязательно должно быть дополнено химиотерапией. Ее проводят до хирургического лечения в качестве неоадъювантной терапии или после — в плане консолидации ремиссии. Проводят 2-3 цикла СНОР при опухолях высокой степени злокачественности и СОР, LVPP — низкой и промежуточной.

Особое место занимает выделяемая в соответствии с REAL — классификацией первичная MALT — лимфома желудка I стадии (без вовлечения в патологический процесс регионарных лимфоузлов). Причиной ее возникновения более, чем в 90% является инфицирование Helicobacter pylori. Поэтому терапия начинается с эррадикации инфекции (двухнедельными циклами использования клотримазола, омепразола, метоклпрамида и др.), т.к. у ряда больных исчезновение Helicobacter pylori сопровождается наступлением полной ремиссии в желудке (должно быть доказано повторной гастро-биопсией). Дальнейшая тактика определяется при динамическом контроле. Однако в настоящее время диагностика и лечение MALT лимфомы желудка должны производиться только в высококвалифицированных онкологических учреждениях.

Лучевая терапия гематосарком в качестве самостоятельного метода лечения применяется редко и используется в основном в комбинации с химиотерапией. Лишь в отдельных случаях при невозможности или бесперспективности проведения дальнейшей химиотерапии лучевая терапия может быть использована в качестве паллиативного облучения отдельных опухолевых образований, преимущественно при гематосаркомах низкой степени зокачественности.
Комбинированное лечение всегда следует начинать с химиотерапии, которая с I-II стадиях приводит к полным ремиссиям не менее, чем у 70-80% больных. Проводится комбинированное химиолучевое лечение по методике, зарекомендовавшей себя наилучшим образом при лимфогранулематозе и имеющей четкое экспериментальное обоснование, сгруппировав эти два вида лечения в виде «сэндвича» 2-3 цикла полихимиотерапии — лучевая терапия — 2-3 цикла полихимиотерапии. Степень интенсивности комбинированного лечения и выбор метода химиотерапии зависят от стадии, гистологического варианта лимфосаркомы и времени наступления полной ремиссии.
Больным гематосаркомами низкой степени злокачественности в I стадии до и после лучевой терапии можно ограничиться 2-мя циклами полихимиотерапии. Альтернативным методом комбинированного лечения этой группы больных могут быть 3 цикла полихимиотерапии с последующей лучевой терапией без дополнительной химиотерапии после облучения, если оно было начато в полной ремиссии.
Больным бластным гематосаркомами высокой степени злокачественности даже в I стадии до начала лучевой терапии и после нее требуется провести по 3 цикла полихимиотерапии.
Во II стадии всем больным гематосаркомами вне зависимости от степени злокачественности следует проводить 6 циклов полихимиотерапии: 3 до и 3 после лучевой терапии.
В качестве полихимиотерапии у больных небластными гематосаркомами может быть использовано сочетание СОР. Больным бластными гематосаркомами в комплекс химиопрепаратов должны быть включены антрациклины. Наиболее удобным и эффективным является сочетание СНОР. В случаях, когда опухоль при биопсии удалена полностью или полная ремиссия наступила на протяжении первых 2 — 3-х циклов полихимиотерапии, дополнительную химиотерапию после облучения можно не проводить, т.к. оставшиеся циклы полихимиотерапии и лучевая терапия в этих условиях являются консолидирующими.

Облучению подлежат только исходные зоны поражения. Профилактическое облучение всех групп лимфоузлов нецелесообразно, т.к. рецидивы с равной частотой возникают как в лимфоузлах, так и за их пределами.

Гормонотерапия в самостоятельном виде применяется только при лимфосаркомах низкой степени злокачественности. В целях гормонотерапии используются кортикостероидные гормоны — преднизолон и его аналоги. Они оказывают быстрое противоопухолевое действие в 20-80% случаев без отрицательного влияния на нормальный гемопоэз, поэтому особенно показаны при лейко- и тромбопении, а также при аутоиммунных осложнениях. Предпочтительно назначать преднизолон короткими интенсивными курсами, в течение 5-14 дней 30-60 мг/м2 в день, с быстрой отменой за 3-4 дня. В последнее время стали заменять преднизолон на метилпреднизолон в парентеральной форме (Solu-Medrol) или для приема внутрь (Medrol). Этот препарат переносится почти без побочных явлений и обладает более выраженным противорвотным действием, чем другие кортикостероиды.
Химиотерапия является универсальным высокоэффективным методом лечения распространенных, III-IV стадии лимфосарком любого гистологического варианта.
Полихимиотерапия чаще всего проводится в виде коротких (1-2 недели), интенсивных циклов с интервалами в 2-4 недели для восстановления состава крови и купирования других, препятствующих проведению следующего цикла, побочных явлений. Лечение продолжается до полной ремиссии или до тех пор, пока противоопухолевое действие от цикла к циклу нарастает. Если два цикла не привели к положительному результату, метод лечения заменяют на другой. Особые трудности возникают при решении вопроса о смене лечения в тех случаях, когда опухолевые узлы быстро уменьшаются, а за время перерывов между циклами вновь увеличиваются. Если после 3-4 циклов во время каждого перерыва рост опухолей возобновляется, метод лечения должен быть изменен.
После получения полной ремиссии проводят 2-3 цикла консолидации ремиссии, после чего лечение прекращают. При наступлении только частичной ремиссии лечение продолжают до полной ремиссии или до рецидива. Если на протяжении 3-4 циклов или курсов лечение уменьшившиеся узлы сохраняют свои размеры неизменными, лечение также на время прерывают и оставляют больного под строгим регулярным наблюдением. Имеются четко документированные данные, что в таких случаях опухолевая ткань может оказаться замещенной фиброзной. Поддерживающее лечение в лучшем случае несколько удлиняет сроки ремиссий, но не оказывает влияния на продолжительность жизни больных.
Общая стратегия лекарственного лечения и выбор химиопрепаратов в основном зависят от мтепени злокачественности гематосарком. Опухоли высокой степени злокачественности обычно быстро растут и бурно прогрессируют в своем течении, поэтому для них с самого начала требуется интенсивное, быстродействующее лечение — полихимиотерапия. Лишь в крайних случаях, при невозможности ее применения используют отдельные препараты в высоких разовых дозах (циклофосфан в дозе 40-45 мг/кг или мелфалан в дозе 1.5-1.7 мг/кг).
Кроме случаев поражения центральной нервной системы, никакой другой монохимиотерапии при бластных опухолях обычно не применяют. Если у больного выявлено поражение вещества головного мозга в комплекс лечебных мероприятий обязательно должны быть включены метотрексат, цитарабин или циклофосфан в высоких разовых дозах: метотрексат — 2-3 г/м2, цитарабин — 3 г/м2, циклофосфан — 2 г/м2. При поражении мозговых оболочек интратекально вводят метотрексат — 12,5 мг/м2 — один или в сочетании с цитозаром в возрастающих дозах — от
3 мг/м2 до 30 мг/м2.

В качестве полихимиотерапии первой лении наилучшим пока остается сочетание СНОР: циклофосфан + адриабластин + онковин (винкристин) + преднизолон. Лечение по схеме СНОР обладает умеренной токсичностью и высокой эффективностью: 80-90% ремиссий, из них до 50-55% полных. В случае необходимости, без ущерба для лечебной эффективности, адриабластин в схеме СНОР может быть заменен на другие противоопухолевые антибиотики: рубомицин 40-60 мг/м2 (схема RCOP), фарморубицин 70-80 мг/м2 (схема FCOP), новантрон (митоксантрон) 10-12 мг/м2 (схема CNOP), доксорубицин (растоцин) 50 мг/м2.

По особым показаниям вместо CHOP с самого начала лечения могут быть использованы другие сочетания химиопрепаратов. Для больных с диабетом и высоким кровяным давлением можно подобрать схемы полихимиотерапии без кортикостероидных гормонов — COMLA, CytaBEP, VAMA, «3+ 7». У больных с сердечной недостаточностью из комплекса препаратов иногда приходится исключать антрациклины и назначать COPP, MOPP, POMP, COAP, COMLA, SOMA, COP-интенсивный, COP-bleo, MEV, PAC, VAMP. При исходной лейкопении и/или тромбоцитопении первоначальным лечением может быть LOP, или LOAP. Больным с функциональным нарушением печени, почек, поджелудочной железы можно заменить токсический для паренхиматозных органов циклофосфан на мелфалан, который в терапевтических дозах никакими другими побочными действиями, кроме гемодепрессии, не обладает.


В таких ситуациях могут быть использованы следующие варианты стандартных терапевтических режимов:
• CHOP: 25 мг/м2 мелфалана вместо 750 мг/м2 циклофосфана;
• СОР, 5-дневный: 10 мг/м2 мелфалана вместо 400 мг/м2 циклофосфана;
• СОРР: 20 мг/м2 мелфалана вместо 650 мг/м2 циклофосфана.
Для первоначального лечения гематосарком высокой степени злокачественности были предложены и более интенсивные схемы полихимиотерапии: m-BACOD, ProMACE-CytaBOM, COP-BLAM, CHOEP.
Целесообразнее эти схемы применять при повторном лечении в связи с недостаточностью лечебного результата предыдущего, его отсутствии или рецидиве.

Для повторного лечения также предложен ряд схем полихимиотерапии, включающих препараты, которые пока редко применяются на первых этапах лечения: цитозар (HOAP-Bleo, MAP, PAC), цисплатин (CEMP, MEPD, PEB), ифосфамид (VIM, MIV), метил-гаг (MIME, VIMMM), этопозид и митоксантрон (СEPP{B}, OPEN, VEMP, BACOD-E). Эти препараты могут использоваться в высоких и повышенных дозах (ASAP, ESAP, DHAP). Результаты повторного лечения всегда хуже первичного. Исключение представляют комплексы с L-аспарагиназой — LOP, LOAP. После их применения у получавших прежде химиотерапию больных, в 60-80% случаев могут быть получены ремиссии, из них до 40% полных.

Для усиления лечебного действия, после коррекции доз, к LOP и LOAP может быть добавлен мелфалан. Особенно перспективным представляется сочетание мелфалана с L-аспарагиназой, винкристином и преднизолоном в следующем режиме:
• мелфалан — 25 мг/м2, 1, 8, 15 дни
• L-аспарагиназа — 10000 МЕ/м2, с 1 по 21 дни, или PEG-L-аспарагиназа(онкаспар) — 2500 МЕ/м2, 1 и 15 дни
• винкристин — 1.4 мг/м2, 1, 8, 15 дни
• преднизолон — 40 мг/м2, с 1 по 21 дни.
Если в эту схему включен адриабластин или другие антрациклины, то доза мелфалана должна быть снижена соответственно дозе адриабластина, например:
• адриабластин — 30 мг/м2, 15 и 22 дни
• мелфалан — 20 мг/м2, 1 и 8 дни
• винкристин, L-аспарагиназа и преднизолон — дозы те же.
Эти две схемы особенно показаны при развитии лейкемической трансформации лимфосарком бластного типа.
Для преодоления первичной резистентности могут быть использованы препараты и их сочетания, не применявшиеся во время первоначального лечения, в обычных и повышенных дозах. Как и при лечении повторных рецидивов, обнадеживающие результаты, но пока немногочисленные, получены после применения массивной, в очень высоких дозах, химиотерапии под защитой аутотрансплантации костного мозга и переливания стволовых клеток периферической крови.
При распространении опухолевого поражения на костный мозг с бластной лейкемизацией требуется лечение соответственно типу развившегося лейкоза. Наряду с традиционными методами лечения лейкозов в период лейкемизации могут быть использованы схемы полихимиотерапии, обычно применяемые для лечения нелейкемизированных гематосарком.
По другим принципам проводится химиотерапия гематосарком низкой и промежуточной степени злокачественности. Этим опухолям свойственна быстрая генерализация и частое поражение костного мозга с развитием лейкемизации по типу пролимфоцитарного лейкоза и хронического лимфолейкоза.
При медленно протекающих лимфоцитарно-пролимфоцитарных лимфосаркомах с самого начала лечения в течение длительного времени с успехом может проводиться монохимиотерапия.
Наилучшим препаратом первой линии для лечения больных гематосаркомами низкой и промежуточной степени злокачественности является лейкеран (хлорбутин). Лечение лейкераном обычно проводят дробными дозами, 10 мг (6мг/м2) ежедневно или 5 раз в неделю, до общей дозы 400-500 мг. Разовая доза лейкерана в первую неделю может быть увеличена вдвое, до 20 мг в день, во вторую- в полтора раза, до 15 мг в день. Лейкеран применяется и в повышенных дозах — 16 мг/м2, или 25- 30 мг в день, в течение 5 дней подряд, ежемесячно, в течение 1 года — 2 лет, один или параллельно с преднизолоном. Курсы лечения лейкераном оказываются эффективными и при рецидивах после ремиссии продолжительностью не менее одного года.
Сопоставимые с лейкераном результаты можно получить и после применения циклофосфана в дробных дозах: 200 мг ежедневно или 5 дней в неделю, 400 мг через день, а также 1000-1200 мг 1 раз в неделю, до общей дозы 6-8 г. Но циклофосфан хуже переносится, его прием чаще, чем прием лейкерана, сопровождается тошнотой и рвотой, вызывает цистит и алопецию. Курсы лечения повторяют регулярно каждые 5-6 месяцев до наступления полной или стойкой частичной ремиссии.
В настоящее время убедительно показана необходимость использования с поддерживающей целью при небластных лимфосаркомах препаратов интерферона (интрон, роферон, веллферон) — в дозе 3 млн ЕД п/к три раза в неделю непрерывно в течении 12-18 месяцев.
В тех случаях, когда больные поступают на лечение с опухолями больших размеров, вызывающих сдавление и/или нарушение функций жизненно важных органов, при быстром увеличении имевшихся ранее небольших опухолей и выраженной, более 50% всех клеточных элементов, лимфоидной инфильтрации костного мозга лечение сразу начинают с полихимиотерапии. Чаще применяют схему LVPP, в оригинале предложенную для лимфогранулематоза, или схему СОР, которая особенно показана в случаях исходной тромбоцитопении.
Химиотерапия проводится до получения полной или частичной стойкой ремиссии. После установления ремиссии проводятся 2 цикла или курса ее консолидации по той же схеме.
При первичной резистентности опухолей и рецидивах методы химиотерапии усиливают или меняют. После монохимиотерапии, как правило, проводят полихимиотерапию, после начальной полихимиотерапии применяют другие схемы, используемые в качестве терапии второй линии: содержащие антрациклины (ACOB, MCP, NOPP, CAP, BACOP, MABOP) и этопозид или тенипозид (N-BECOP, HOPE, LOPP/ABE, MVLP), включающие препараты нитрозомочевины (BVCPP, VBMCP) и другие (COPP, COP-bleo).

Хорошие результаты — до 30-35% полных ремиссий — даже у многократно леченных больных можно получить при помощи флюдарабина и 2-CdA в монорежиме. Флюдарабин вводится из расчета 25 мг/м2 в течение 5 дней подряд каждые 4 недели или 4 дня подряд каждые 3 недели. 2-CdA применяют в дозе 0.1 мг/кг ежедневно в течение 7 дней каждые 4-5 недель.
Изучается и является перспективным более широкое использование препаратов интерферона (интрон, роферон, велферон) как одновременно с индукционной химиотерапией лимфосарком высокой степени при наличии неблагоприятных факторов прогноза, так и в виде поддерживающей терапии при достижении полной ремиссии (3 млн ЕД п/к три раза в неделю непрерывно в течение 12-18 месяцев.