Срок годности: 2 года

Условия хранения: Список Б. При температуре не выше 30 °C

ИНСТРУКЦИЯ по применению
ОДОБРЕНО ФК МЗ РФ 10.07.2003, пр. № 5б
Состав. 1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит:
активное вещество: капецитабин 150 и 500 мг
вспомогательные вещества: лактоза (безводная), натрия кроскармеллоза, гипромеллоза, МКЦ, магния стеарат.
Описание. Таблетки, покрытые оболочкой светло-персикового цвета, продолговатой формы, двояковыпуклые.
Фармакологические свойства. Капецитабин — производное фторпиримидина карбамата, пероральный цитостатик, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие. In vitro капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом, in vivo — превращается в 5-фторурацил (5-ФУ), который подвергается дальнейшему метаболизму. Образование 5-ФУ происходит в ткани опухоли под действием опухолевого антиогенного фактора — тимидинфосфорилазы (дТдФазы), что сводит к минимуму системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани организма.
Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в 5-ФУ создает более высокие концентрации препарата в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях. После перорального назначения капецитабина больным раком толстой кишки концентрация 5-ФУ в ткани опухоли больше его концентрации в прилежащих здоровых тканях в 3,2 раза. Соотношение концентраций 5-ФУ в ткани опухоли и плазме — 21,4; соотношение его концентрации в здоровых тканях и плазме — 8,9. Активность дТдФазы в первичной колоректальной опухоли в 4 раза выше, чем в прилежащих здоровых тканях.
В опухолевых клетках у больных раком молочной железы, желудка, толстой кишки, шейки матки и яичников, содержится больше дТдФазы, способной превращать 5'-дезокси−5-фторуридин (5'-ДФУР) в 5-ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях.
Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют 5-ФУ в 5-фтор−2-дезоксиуридина монофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридина трифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N^{5 — 10}метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазой с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидина трифосфата, который, в свою очередь, крайне важен для синтеза ДНК (недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления). Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридина трифосфата (УТФ). Эта метаболическая «ошибка» нарушает процессинг РНК и синтез белка.
Эффективность при раке толстой кишки: подтверждена возможность применения капецитабина как препарата выбора при метастазирующем раке толстой (ободочной и прямой) кишки. Суммарная частота объективной ремиссии составляет 25,7% при лечении капецитабином и 16,7% при лечении по схеме Мэйо (лейковорин в дозе 20 мг/м² в/в с последующим в/в струйным введением 5-ФУ в дозе 425 мг/м², в 1 — 5 дни, через каждые 28 дней) (p<0,0002). Медиана времени до прогрессирования заболевания, медиана выживаемости сравнимы в обеих группах.
Эффективность при раке молочной железы: подтверждена эффективность применения капецитабина в комбинации с доцетакселом для лечения больных с местнораспространенным или метастазирующим раком молочной железы при неэффективности цитотоксической химиотерапии, включающей антрациклины.
Лечение капецитабином (по 1250 мг/м² 2 раза в сутки в течение 2 нед с последующим недельным перерывом) в комбинации с доцетакселом (75 мг/м² в виде часовой в/в инфузии 1 раз в 3 нед) улучшает выживаемость, увеличивает частоту объективной ремиссии, время до прогрессирования заболевания или летального исхода.
Монотерапия капецитабином эффективна у больных местнораспространенным или метастазирующим раком молочной железы при неэффективности химиотерапии, включающей таксаны или антрациклины, или при наличии противопоказаний к продолжению терапии антрациклинами.
Фармакокинетика. Всасывание. После приема внутрь капецитабин всасывается быстро и полностью, затем происходит его трансформация в метаболиты, 5'-дезокси−5-фторцитидин (5'-ДФЦТ) и 5'-ДФУР. Одновременный прием пищи уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако на величину площади под кривой «концентрация-время» (AUC) 5'-ДФУР и следующего метаболита, 5-ФУ влияет незначительно. При назначении препарата после приема пищи в дозе 1250 мг/м² на 14 день C_max капецитабина, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составили, соответственно, 4,47; 3,05; 12,1; 0,95 и 5,46 мкг/мл. Время достижения C_max (T_max) составило 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 и 3,34 ч, а AUC — 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 и 36,3 мкг х ч/мл соответственно.
Связь с белками. Капецитабин, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ связываются с белками (главным образом, с альбумином), соответственно, на 54, 10, 62 и 10%.
Метаболизм. Карбоксилэстераза печени осуществляет первое метаболическое превращение капецитабина в 5'-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5'-ДФУР под воздействием цитидиндезамины, находящейся в основном в печени и опухолевых тканях.
AUC для 5-ФУ в 6 — 22 раза меньше, чем после в/в струйного введения 5-ФУ в дозе 600 мг/м². Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после превращения в 5-ФУ и анаболиты 5-ФУ.
Далее 5-ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов — дигидро−5-фторурацила (ФУН₂), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и альфа-фтор-бета-аланина (ФБАЛ); этот процесс происходит под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.
Выведение. T_1/2 капецитабина, 5'-ДФЦР; 5'-ДФУР; 5-ФУ и ФБАЛ составляют, соответственно, 0,85; 1,11; 0,66; 0,76; 3,23 ч. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5'-ДФЦТ и 5'-ДФУР на 1 и 14 день не отличались. AUC 5-ФУ увеличивается к 14 дню на 30 — 35% и больше не возрастает. В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением 5-ФУ, носят дозозависимый характер. Экскреция с мочой — 95,5%, с калом — 2,6%. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57% от принятой дозы. Около 3% выводится с мочой в неизмененном виде.
Фармакокинетика в особых клинических группах Пол, наличие или отсутствие метастазов в печень до начала лечения, индекс Карнофски, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность АЛТ и АСТ у больных раком толстой кишки не оказывали достоверного влияния на фармакокинетику 5'-ДФУР; 5-ФУ и ФБА.
Больные с метастатическим поражением печени. У больных с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени, обусловленных метастазами, клинически значимого изменения фармакокинетики капецитабина не происходит. Данные по фармакокинетике у больных с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.
Больные с нарушением функции почек. Результаты фармакокинетического исследования, проведенного у онкологических больных с различной (от легкой до тяжелой) степенью почечной недостаточности, указывают, что фармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависит от Cl креатинина (КК). КК влияет на величину AUC 5'-ДФУР (увеличение AUC на 35% — при снижении КК на 50%) и ФБА (увеличение AUC на 114% при снижении КК на 50%). ФБА — метаболит, не обладающий антипролиферативной активностью; 5'-ДФУР — непосредственный предшественник 5-ФУ (см. коррекцию дозы в особых случаях).
Больные старческого возраста. Возраст не влияет на фармакокинетику 5'-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБА увеличивалась у больных в возрасте 65 лет и старше (увеличение возраста на 20% сопровождалась увеличением AUC ФБА на 15%), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.
Раса. Фармакокинетика у больных негроидной расы не отличалась от таковой у больных европеоидной расы.
Показания. Комбинированная терапия с доцетакселом местнораспространенного или метастазирующего рака молочной железы, при неэффективности химиотерапии, включающей препараты антрациклинового ряда.
Монотерапия местнораспространенного или метастазирующего рака молочной железы, при неэффективности химиотерапии таксанами или препаратами антрациклинового ряда или при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами.
Терапия 1-й линии метастазирующего рака толстой кишки.
Способ применения и дозы. Стандартный режим дозирования Внутрь, через 30 мин после окончания приема пищи (не позже), запивая водой.
Монотерапия: 2500 мг/м² капецитабина в сутки в 2 приема (по 1250 мг/м² утром и вечером) в течение 14 дней с последующим семидневным перерывом.
Комбинированная терапия: по 1250 мг/м² капецитабина 2 раза в сутки в течение 2 нед с последующим недельным перерывом, в сочетании с доцетакселом по 75 мг/м² в виде часовой в/в инфузии 1 раз в 3 нед. Премедикация перед введением доцетаксела проводится в соответствии с инструкцией на препарат.
Способ расчета дозы капецитабина представлен в таблице 1.
Таблица 1
Расчет дозы капецитабина (стандартная начальная доза)

Доза 1250 мг/м2 (2 раза/сут)		Число таблеток, принимаемых утром		Число таблеток, принимаемых вечером
Площадь поверхности тела, м2	Доза на прием, мг	150 мг	500 мг	150 мг	500 мг
£1,26	1500	-	3	-	3
1,27-1,38	1650	1	3	1	3
1,39-1,52	1800	2	3	2	3
1,53-1,66	2000	-	4	-	4
1,67-1,78	2150	1	4	1	4
1,79-1,92	2300	2	4	2	4
1,93-2,06	2500	-	5	-	5
2,07-2,18	2650	1	5	1	5
³2,19	2800	2	5	2	5

Коррекция дозы в ходе лечения. Явления токсичности при лечении капецитабином можно устранить симптоматической терапией и/или изменением дозы препарата (прервав лечение или уменьшив его дозу). При токсичности 1 степени корректировать дозу не следует. При токсичности 2 и 3 степени применение капецитабина следует прервать. После того, как выраженность нежелательных явлений уменьшится до 1 степени, прием капецитабина можно возобновить в полной дозе или с коррекцией в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблице 2.
При развитии признаков токсичности 4 степени лечение следует прекратить или временно прервать до купирования или уменьшения симптоматики до 1 степени, после чего применение препарата можно возобновить в дозе, составляющей 50% от прежней. Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приемов капецитабина, эти дозы не восполняют и продолжают запланированные циклы терапии. Если доза была снижена, увеличивать ее впоследствии нельзя. Рекомендации по изменению дозы в случае токсических явлений (в соответствии с критериями часто встречающихся признаков токсичности, разработанными Национальным онкологическим институтом Канады, NCIC, версия 1, декабрь 1994 г.) приведены в таблице 2.
Таблица 2
Схема коррекции дозы капецитабина при проведении монотерапии

Степень токсичности по NCIC*	В ходе цикла терапии	Коррекция дозы в ходе следующего цикла (% от начальной дозы)
Степень 1	Продолжать в той же дозе	Продолжать в той же дозе
Степень 2
- при 1-м появлении	Прервать терапию до разрешения до степени 0-1	100
- при 2-м появлении	Прервать терапию до разрешения до степени 0-1	75
- при 3-м появлении	Прервать терапию до разрешения до степени 0-1	50
- при 4-м появлении	Прервать терапию до разрешения до степени 0-1
Степень 3
- при 1-м появлении	Прервать терапию до разрешения до степени 0-1	75
- при 2-м появлении	Прервать терапию до разрешения до степени 0-1	50
- при 3-м появлении	Прервать терапию до разрешения до степени 0-1
Степень 4
- при 1-м появлении	Полностью прекратить терапию или, если врач считает, что в интересах пациента продолжать лечение, прервать терапию до разрешения до степени 0-1	50

* Использованы критерии Национального онкологического института Канады, NCIC, за исключением ладонно-подошвенного синдрома (см. «Особые указания»)
Если капецитабин используется в комбинации с доцетакселом, следует придерживаться рекомендаций по коррекции дозы в случае токсичности, представленных в таблице 3.
Таблица 3
Схема коррекции при проведении комбинированной терапии капецитабином и доцетакселом

Степень токсичности по NCIC	Степень 2	Степень 3	Степень 4
При первом появлении	Токсичность 2 степени в течение 14 дн лечения капецитабином: прервать терапию капецитабином до разрешения до степени 0-1. Лечение можно возобновить в ходе цикла в той же дозе капецитабина. Пропущенные в ходе цикла дозы не возмещаются. По возможности следует проводить профилактику токсичности. Если токсичность 2 степени сохраняется до следующего цикла терапии капецитабином/доцетакселом, отсрочить лечение до разрешения токсичности до степени 0-1, затем продолжать с использованием 100% дозы капецитабина и доцетаксела. По возможности следует проводить профилактику токсичности	Токсичность 3 степени в течение 14 дн лечения капецитабином: прервать терапию капецитабином до разрешения до степени 0-1. Лечение можно возобновить в ходе цикла в дозе капецитабина, равной 75% от начальной. Пропущенные в ходе цикла дозы не возмещаются. По возможности, следует проводить профилактику токсичности. Если токсичность 3 степени сохраняется до следующего цикла терапии капецитабином/доцетакселом, отсрочить лечение до разрешения токсичности до степени 0-1. Последующие циклы продолжают с использованием 75% начальной дозы капецитабина и 55 мг/м2 доцетаксела. По возможности, следует проводить профилактику токсичности	Полностью прекратить терапию, если врач не считает, что в интересах больного продолжить лечение капецитабином в дозе 50% от начальной
При втором появлении	Токсичность 2 степени в течение 14 дн лечения капецитабином: прервать терапию капецитабином до разрешения до степени 0-1. Лечение можно возобновить в ходе цикла в дозе капецитабина, равной 75% от начальной. Пропущенные в ходе цикла дозы не возмещаются. По возможности, следует проводить профилактику токсичности. Если токсичность 2 степени сохраняется до следующего цикла терапии капецитабином/доцетакселом, отсрочить лечение до разрешения токсичности до степени 0-1. Последующие циклы продолжают с использованием 75% начальной дозы капецитабина и 55 мг/м2 доцетаксела. По возможности следует проводить профилактику токсичности	Токсичность 3 степени в течение 14 дн лечения капецитабином: прервать терапию капецитабином до разрешения до степени 0-1. Лечение можно возобновить в ходе цикла в дозе капецитабина, равной 50% от начальной. Пропущенные в ходе цикла дозы не возмещаются. По возможности, следует проводить профилактику токсичности. Если токсичность 3 степени сохраняется до следующего цикла терапии капецитабином/доцетакселом, отсрочить лечение до разрешения токсичности до степени 0-1. Последующие циклы продолжают с использованием 50% начальной дозы капецитабина, доцетаксел отменяют. По возможности, следует проводить профилактику токсичности	Прекратить терапию
При третьем появлении	Токсичность 2 степени в течение 14 дн лечения капецитабином: прервать терапию капецитабином до разрешения до степени 0-1. Лечение можно возобновить в ходе цикла в дозе капецитабина, равной 50% от начальной. Пропущенные в ходе цикла дозы не возмещаются. По возможности, следует проводить профилактику токсичности. Если токсичность 2 степени сохраняется до следующего цикла терапии капецитабином/доцетакселом, отсрочить лечение до разрешения токсичности до степени 0-1. Последующие циклы продолжают с использованием 50% начальной дозы капецитабина, доцетаксел отменяют. По возможности следует проводить профилактику токсичности	Прекратить терапию.
При четвертом появлении	Прекратить терапию.

* Использованы критерии Национального онкологического института Канады, NCIC, за исключением ладонно-подошвенного синдрома (см. «Особые указания»)
Коррекция дозы в особых случаях комбинированной терапии капецитабином и доцетакселом. Коррекцию доз капецитабина и доцетаксела следует проводить по общим принципам, представленным выше, если не оговорены особые случаи коррекции доз. Если какие-либо явления токсичности не являются серьезными и не угрожают жизни (алопеция, изменение вкуса, изменения ногтей) лечение можно продолжать в той же дозе. В начале каждого цикла терапии, если ожидается отсрочка с введением одного из препаратов, нужно отложить введение до тех пор, пока не появится возможность возобновить терапию обоими препаратами. Если доцетаксел необходимо отменить, лечение капецитабином можно продолжить в соответствии требованиям к возобновлению терапии капецитабином (табл. 3).
Гематология. Лечение можно возобновить только после того, как число нейтрофилов превысит 1500 клеток/мкл (степень 0 — 1). Дозу доцетаксела следует уменьшить с 75 до 55 мг/м² у больных с нейтропенией (менее 500 клеток/мкл) (степень 4) продолжительностью более 1 нед или с фебрильной нейтропенией (>38 °C). Если нейтропения 4 степени или фебрильная нейтропения развиваются при лечении доцетакселом в дозе 55 мг/м², его следует отменить. Больным с исходным числом нейтрофилов менее 1500 клеток/мкл или с числом тромбоцитов менее 100000 в 1 мкл нельзя назначать комбинированную терапию капецитабином и доцетакселом.
Повышенная чувствительность. При развитии тяжелых реакций гиперчувствительности: снижение АД на ≥20 мм рт. ст., бронхоспазм, генерализованная сыпь/отеки, применение этих препаратов необходимо немедленно прекратить и назначить соответствующую терапию. Возобновлять применение препаратов, вызвавших реакцию гиперчувствительности, нельзя.
Периферическая нейропатия. При первом появлении токсичности 2 степени дозу доцетаксела уменьшают до 55 мг/м². При появлении токсичности 3 степени доцетаксел отменяют. В обоих случаях следует придерживаться приведенной выше схемы коррекции дозы капецитабина.
Задержка жидкости. Необходимо тщательно мониторировать такие тяжелые (3 и 4 степени) явления токсичности, возможно связанные с применением доцетаксела, как плевральный или перикардиальный выпот или асцит. При их появлении доцетаксел следует отменить. Лечение капецитабином может быть продолжено без изменения дозы.
Поражение печени. Как правило, доцетаксел нельзя назначать больным с уровнем билирубина в сыворотке, превышающим верхнюю границу нормы. Правила коррекции дозы доцетаксела при повышении активности АЛТ, АСТ, ЩФ приведены в таблице 4.
Таблица 4
Коррекция дозы доцетаксела

Показатели АСТ и/или АЛТ	Показатели ЩФ	Коррекция дозы доцетаксела
£1,5 х ВГН*	и £5 х ВГН	Коррекция дозы не требуется
³1,5 х ВГН — £2,5 х ВГН	и £2,5 х ВГН	Коррекция дозы не требуется
³2,5 х ВГН — £5 х ВГН	и £2,5 х ВГН	Снизить на 25% (но не ниже 55 мг/м2)
³1,5 х ВГН — £5 х ВГН	³2,5 х ВГН — £5 х ВГН	Снизить на 25% (но не ниже 55 мг/м2)
³5 х ВГН при отсутствии метастазов в печень и кости	или ³5 ВГН при отсутствии метастазов в печень и кости	Отложить введение максимум на 2 нед. Если показатели не восстанавливаются, отменить доцетаксел

* ВГН — верхняя граница нормы
После того как в ходе конкретного цикла дозу доцетаксела уменьшили, в последующих циклах дальнейшее снижение его дозы не рекомендуется, если только нет ухудшения показателей. Если после снижения дозы доцетаксела показатели функциональных печеночных проб восстанавливаются, дозу доцетаксела можно вновь увеличить до прежней.
Дегидратация. Следует предупреждать или устранять в самом начале возникновения. Дегидратация может быстро развиться у больных с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой, диареей. При развитии дегидратации 2 степени или выше, лечение капецитабином следует немедленно прервать и провести регидратацию. Лечение нельзя возобновлять до завершения регидратации и устранения или коррекции вызвавших ее факторов. Дозу препарата следует модифицировать в соответствии с рекомендациями для нежелательных явлений, приведших к дегидратации, согласно вышеприведенным указаниям.
Снижение дозы капецитабина до 75% и 50% от исходной. При монотерапии капецитабином или комбинированной терапии капецитабином и доцетакселом у больных с умеренной почечной недостаточностью или проявлении токсичности применяются дозы 75% и 50% от стандартной начальной, рассчитанные в зависимости от площади поверхности тела (таблицы 5 и 6).
Таблица 5
Расчетная доза капецитабина, составляющая 75% от стандартной начальной дозы

Доза 950 мг/м2 (2 раза/сут)		Число таблеток, принимаемых утром		Число таблеток, принимаемых вечером
Площадь поверхности тела, м2	Доза на прием, мг	150мг	500 мг	150 мг	500 мг
≤1,26	1150	1	2	1	2
1,27-1,38	1300	2	2	2	2
1,39-1,52	1450	3	2	3	2
1,53-1,66	1500	-	3	-	3
1,67-1,78	1650	1	3	1	3
1,79-1,92	1800	2	3	2	3
1,93-2,06	1950	3	3	3	3
2,07-2,18	2000	-	4	-	4
≥2,19	2150	1	5	1	4

Таблица 6
Расчетная доза капецитабина, составляющая 50% от стандартной начальной дозы

Доза 625 мг/м2 (2 раза/сут)		Число таблеток, принимаемых утром		Число таблеток, принимаемых вечером
Площадь поверхности тела, м2	Доза на прием, мг	150 мг	500 мг	150 мг	500 мг
= 1,38	800	2	1	2	1
1,39-1,52	950	3	1	3	1
1,53-1,66	1000	-	2	-	2
1,67-1,78	1000	-	2	-	2
1,79-1,92	1150	1	2	1	2
1,93-2,06	1300	2	2	2	2
2,07-2,18	1300	2	2	2	2
= 2,19	1450	3	2	3	2

Коррекция дозы в особых случаях. У больных с легким и умеренным нарушением функции печени, вызванным метастазами в печень, изменять начальную дозу не требуется. Таких больных следует тщательно наблюдать (см. «Фармакокинетика» и «Особые указания»). У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью препарат не изучался.
У больных с исходной умеренной почечной недостаточностью (КК 30 — 50 мл/мин) рекомендуется уменьшить начальную дозу до 75% от стандартной. У больных с легкой степенью почечной недостаточности (КК 51 — 80 мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется. Если при последующей коррекции дозы в соответствии с вышеприведенной таблицей отмечаются нежелательные явления 2, 3 или 4 степени тяжести, необходимы временная отмена препарата и тщательный мониторинг (см. «Фармакокинетика в особых группах»). Рекомендации по коррекции дозы при умеренной почечной недостаточности относятся как к монотерапии капецитабином, так и к комбинированной терапии с доцетакселом. Расчет дозы представлен в таблице 5.
Дети. Безопасность и эффективность капецитабина у детей не изучалась.
Больные старческого возраста. Коррекции начальной дозы при монотерапии капецитабином не требуется. У больных старше 80 лет нежелательные явления 3 и 4 степени тяжести развивались чаще, чем у более молодых. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния больных старческого возраста. При лечении капецитабином в комбинации с доцетакселом у больных старше 60 лет отмечалось увеличение частоты нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести и серьезных нежелательных явлений, связанных с терапией. Для этих больных рекомендуется снизить начальную дозу капецитабина до 75% (950 мг/м² 2 раза в сутки). Расчет дозы представлен в таблице 5.
Противопоказания. Гиперчувствительность к капецитабину или любым компонентам препарата. Тяжелые реакции при лечении фторпиримидином или гиперчувствительность к фторурацилу в анамнезе; одновременный прием соривудина или его структурных аналогов типа бривудина (см. «Взаимодействия»).
Тяжелая почечная недостаточность (КК ниже 30 мл/мин).
Как и другие фторпиримидины, капецитабин противопоказан больным с установленным дефицитом дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД).
При проведении комбинированной терапии Кселодой и доцетакселом следует учитывать противопоказания к применению доцетаксела.
Беременность и период кормления грудью.
Побочные действия. Монотерапия Кселодой.
>2% больных (расцененные как хотя бы отдаленно связанные с приемом капецитабина).
Со стороны органов ЖКТ: диарея, тошнота, рвота, все виды стоматита (в т.ч. язвенный), абдоминальные боли, боли в эпигастрии, запор, сухость во рту, метеоризм, мягкий стул, анорексия, снижение аппетита.
Со стороны кожи и ее придатков: ладонно-подошвенный синдром, дерматит, сухость кожи, эритематозная сыпь, алопеция, зуд, очаговое шелушение, гиперпигментация кожи, заболевания ногтей.
Организм в целом: утомляемость, повышение температуры, слабость, астения, боли в конечностях, обезвоживание, уменьшение массы тела, боли в пояснице.
Со стороны нервной системы: головная боль, выраженная сонливость, парестезии, головокружение (за исключением системного), нарушение вкуса, бессонница.
Со стороны органа зрения: усиление слезоотделения, конъюнктивит, раздражение глаз.
Со стороны органов дыхания, грудной клетки, средостения: диспноэ, кашель.
Со стороны костно-мышечной системы, соединительной ткани: боли в пояснице, артралгия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: отеки нижних конечностей.
Со стороны системы кроветворения: анемия.
<2% больных (расцененные как хотя бы отдаленно связанные с приемом капецитабина).
Со стороны органов ЖКТ: язвенно-воспалительное поражение слизистых оболочек (эзофагит, гастрит, дуоденит, колит, желудочно-кишечные кровотечения).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: кардиалгия, стенокардия, кардиомиопатия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, внезапная смерть, тахикардия, наджелудочковые аритмии (в т.ч. фибрилляция предсердий), желудочковые экстрасистолы.
Со стороны нервной системы: спутанность сознания, энцефалопатия, мозжечковая симптоматика (атаксия, дизартрия, нарушение равновесия и координации).
Инфекции: инфекционные осложнения на фоне миелосупрессии, ослабления иммунитета и нарушения целостности слизистых оболочек, местные и системные, с фатальным исходом (бактериальные, вирусные, грибковые), сепсис.
Со стороны системы кроветворения: угнетение костного мозга, панцитопения.
Со стороны кожи и ее придатков: трещины кожи, реакция фотосенсибилизации, синдром, напоминающий лучевой дерматит, онихолизис, ломкость, обесцвечивание и дистрофия ногтей.
Организм в целом: боль в грудной клетке.
Описаны случаи печеночной недостаточности и холестатического гепатита; их причинная связь с применением капецитабина не была установлена.
Изменения лабораторных показателей: вне зависимости от их связи с приемом капецитабина: снижение уровня гемоглобина, уменьшение числа нейтрофилов, уменьшение числа гранулоцитов, лимфоцитопения, тромбоцитопения, гипербилирубинемия, повышение активности АЛТ/АСТ, повышение уровня креатинина, повышение активности щелочной фосфатазы, гипергликемия.
Комбинированная терапия Кселодой и доцетакселом:
>5% больных раком молочной железы.
Со стороны органов ЖКТ: анорексия, стоматит, боли в животе, диспепсия, боли в эпигастрии, диарея, тошнота, рвота, запор, сухость во рту.
Со стороны кожи и ее придатков: ладонно-подошвенный синдром (только 3 степени), алопеция, поражение ногтей, дерматит, эритематозная сыпь, обесцвечивание ногтей, онихолизис.
Организм в целом: астения, лихорадка, утомляемость, слабость, боли в конечностях, выраженная сонливость, боли в пояснице, носовое кровотечение.
Со стороны нервной системы: нарушение вкуса, парестезии, головокружение, головная боль, периферическая нейропатия.
Нарушения обмена веществ: дегидратация, снижение массы тела.
Со стороны органов зрения: усиление слезоотделения.
Со стороны костно-мышечной системы: боли в пояснице, артралгия, миалгия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: отеки нижних конечностей.
Со стороны респираторной системы: боль в горле, диспноэ, кашель.
Инфекции: кандидозный стоматит.
Изменения лабораторных показателей: снижение уровня гемоглобина, уменьшение числа нейтрофилов, уменьшение числа гранулоцитов, лимфоцитопения, тромбоцитопения, гипербилирубинемия, повышение активности АЛТ/АСТ, повышение уровня креатинина, повышение активности щелочной фосфатазы, гипергликемия.
Опыт применения в рутинной клинической практике. Были выявлены следующие нежелательные явления: очень редко — стеноз слезноносового канала.
Передозировка. Симптомы: тошнота, рвота, диарея, мукозит, раздражение ЖКТ и кровотечения, угнетение функции костного мозга.
Лечение: симптоматическое.
Особые указания. Терапию капецитабином проводят под тщательным контролем. Большинство нежелательных явлений обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.
Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при использовании других фторпиримидинов и включает изменения на ЭКГ, инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, сердечную недостаточность, остановку сердца. Эти нежелательные явления более характерны для больных, страдающих ИБС.
В редких случаях отмечаются тяжелые явления токсичности, ассоциированные с 5-ФУ, в виде стоматита, диареи, нейтропении и нейротоксичности, обусловленные недостаточной активностью дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД). Нельзя исключить связь между сниженной активностью ДПД и более выраженной токсичностью 5-фторурацила (которая может привести к летальному исходу).
Необходимо соблюдать осторожность при назначении капецитабина больным с почечной недостаточностью. У больных с умеренно выраженной почечной недостаточностью (КК 30 — 50 мл/мин), как и при лечении 5-ФУ, частота нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести выше. У больных с исходной умеренно выраженной почечной недостаточностью (КК 30 — 50 мл/мин) рекомендуется уменьшение начальной дозы до 75% от стандартной. Рекомендации по коррекции начальной дозы относятся к больным с умеренной почечной недостаточностью как при монотерапии капецитабином, так и при комбинированной терапии. Если при последующей адаптации дозы в соответствии с таблицей, приведенной в разделе «Способ применения и дозы», отмечаются нежелательные явления 2, 3, или 4 степени тяжести, необходимы временная отмена препарата и тщательный мониторинг состояния.
Лечение капецитабином может вызвать диарею, иногда тяжелую. При монотерапии капецитабином среднее время до появления первых признаков диареи 2 — 4 степени составило 31 день. Больных с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, проводя им возмещение жидкости и электролитов в случае дегидратации. Диарею 2 степени определяют как учащение стула до 4 — 6 раз в сутки или стул в ночное время; диарею 3 степени — как учащение стула до 7 — 9 раз в сутки или недержание кала и синдром малабсорбции; диарею 4 степени — как учащение стула до 10 и более раз в сутки, появление видимой крови в кале, или необходимость парентеральной поддерживающей терапии. При появлении диареи 2, 3, 4 степени терапию капецитабином следует прервать до исчезновения диареи или уменьшения ее интенсивности до степени 1. При исходной диарее 3 и 4 степени лечение капецитабином должно возобновляться с меньшей дозы (табл. 2). По показаниям как можно раньше рекомендуется назначать стандартные противодиарейные препараты (например лоперамид).
Частота токсических явлений со стороны ЖКТ у пациентов с колоректальным раком в возрасте 60 — 79 лет, получавших монотерапию капецитабином, не отличалась от общей популяции больных. У пациентов 80 лет и старше обратимые желудочно-кишечные расстройства 3 и 4 степени, такие, как диарея, тошнота и стоматит, развивались чаще. У пациентов ≥60 лет, получавших комбинированную терапию капецитабином и доцетакселом отмечено увеличение частоты развития связанных с терапией нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести, серьезных нежелательных явдений и ранней отмены терапии из-за нежелательных явлений, по сравнению с таковыми у пациентов моложе 60 лет.
Проявлением кожной токсичности является развитие ладонно-подошвенного синдрома 1 — 3 степени тяжести (ладонно-подошвенная эритродизестезия, или акральная эритема, вызванная химиотерапией). Время до развития — от 11 до 360 дней, в среднем — 79 дней.
Ладонно-подошвенный синдром 1 степени тяжести не нарушает повседневной активности больного и проявляется онемением, дизестезиями и парестезиями, покалыванием или покраснением ладоней и/или подошв, дискомфортом. Ладонно-подошвенный синдром 2 степени тяжести проявляется болезненным покраснением и отеками кистей и/или стоп, причем, вызываемый этими симптомами дискомфорт нарушает повседневную активность пациента. Ладонно-подошвенный синдром 3 степени тяжести определяется как влажная десквамация, изъязвление, образование пузырей и резкие боли в кистях и/или стопах, а также сильный дискомфорт, делающий невозможными для пациента любые виды повседневной активности. При возникновении ладонно-подошвенного синдрома 2 или 3 степени тяжести применение капецитабина нужно прервать до исчезновения симптомов или их уменьшения до 1 степени; при исходной 3 степени синдрома последующие дозы капецитабина нужно уменьшить (табл. 2).
Если в связи с лечением капецитабином отмечается повышение уровня билирубина более чем в 3 раза превышающее верхнюю границу нормы, или повышение активности печеночных аминотрансфераз (АЛТ, АСТ) более, чем в 2,5 раза превышающее верхнюю границу нормы, применение капецитабина следует прервать. Его можно возобновить при снижении уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз ниже указанных пределов. При заболеваниях печени неметастатического характера терапию проводят под тщательным наблюдением. Фармакокинетика при заболеваниях печени, не обусловленных метастазами в печень, а также при тяжелой печеночной недостаточности не изучена.
У больных, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты — производные кумарина, необходимо тщательно мониторировать показатели свертываемости крови (протромбиновое время) и соответствующим образом корректировать дозу антикоагулянта (см. «Взаимодействие»).
Применение при беременности и кормлении грудью. Препарат относится к категории D. Исследования по применению капецитабина у беременных женщин не проводились. В исследованиях репродуктивности на животных назначение капецитабина сопровождалось увеличением гибели эмбрионов и тератогенным действием, что является ожидаемым эффектом производных фторпиримидина. Капецитабин следует считать потенциальным тератогеном для человека. Во время беременности применять капецитабин не следует. Если капецитабин назначают во время беременности или если беременность наступила у пациентки, уже принимающей капецитабин, ее следует предупредить о возможной опасности для плода. Женщинам детородного возраста рекомендуется избегать беременности во время лечения капецитабином. Неизвестно, выделяется ли капецитабин с грудным молоком. В исследовании с разовым пероральным введением капецитабина лактирующим мышам в их молоке было обнаружено значительное количество метаболитов капецитабина. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.
Взаимодействие с другими ЛС и другие формы взаимодействия. Доцетаксел: не выявлено фармакокинетическое взаимодействие между доцетакселом, паклитакселом и 5'-ДФУР (самым важным метаболитом капецитабина).
Антикоагулянты кумаринового ряда: одновременное применение с непрямыми антикоагулянтами (варфарин, фенпрокумон), вызывает нарушение показателей свертывания крови и кровотечения. Они возникают в пределах от нескольких дней до нескольких месяцев от начала терапии капецитабином, а в одном случае — через месяц после ее завершения. В исследовании лекарственных взаимодействий с однократным приемом варфарина отмечалось достоверное увеличение AUC для варфарина (+57%). Эти результаты позволяют предполагать, что взаимодействие, вероятно, обусловлено подавлением капецитабином изофермента системы цитохрома P450 2C9.
Субстраты цитохрома P450 2C9. Исследования по взаимодействию капецитабина и других препаратов, метаболизирующихся изоферментом 2C9 системы цитохрома P450, не проводилось. Необходимо соблюдать осторожность при назначении капецитабина с этими препаратами.
Фенитоин. При одновременном применении описано повышение концентрации фенитоина в плазме. Исследования лекарственных взаимодействий с фенитоином не проводилось, но предполагается, что в их основе лежит подавление изофермента CYP2C9 под влиянием капецитабина (см. антикоагулянты кумаринового ряда). Больным рекомендуется регулярный мониторинг концентраций фенитоина в плазме.
Антациды. Влияние антацидов, содержащих гидроокиси алюминия и магния (Маалокс), на фармакокинетику капецитабина заключалось в небольшом повышении концентраций капецитабина и одного метаболита (5'-ДФЦР) в плазме; на три основных метаболита — 5'-ДФУР, 5-ФУ, ФБА — они не влияли.
Лейковорин. Не влияет на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов, что подтверждено в исследовании фармакокинетики капецитабина при одновременном приеме лейковорина у онкологических больных.
Соривудин и аналоги. Клинически значимое взаимодействие между соривудином и 5-ФУ, возникающее из-за подавления дигидропиримидиндегидрогеназы соривудином, ведет к потенциально фатальному усилению токсичности фторпиримидинов. Поэтому капецитабин не следует назначать с соривудином или его химическими аналогами, (такими как бривудин).
Форма выпуска. Таблетки, покрытые оболочкой, по 150 и 500 мг по 60 и 120 таблеток во флаконе и по 10 таблеток в блистере, 6 и 12 блистеров в пачке.
Условия хранения. Список Б. При температуре до 30 °C в недоступном для детей месте.
Срок годности. 2 года — флаконы, 3 года — блистеры. Препарат не следует использовать по истечении срока годности (EXP), указанного на упаковке.
Отпуск из аптек. По рецепту врача.
Производитель. «Ф. Хоффманн — Ля Рош Лтд.», произведено «Хоффманн — Ля Рош Инк.», США.

Источник информации: Регистр лекарственных средств